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Por Jair Calixto*
CAPÍTULO VII – Controle de Qualidade
No artigo anterior eu abordei o capítulo VI – Produção, que trouxe requisitos novos que demandam maior prazo para implantação. Neste artigo falarei do Controle de Qualidade, que não recebeu itens novos, mas um reforço em alguns conceitos já conhecidos.
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Introdução. O artigo 230 diz que o Controle de Qualidade (CQ) tem que estar envolvido nas decisões que podem afetar a qualidade do produto, dos quais cito os mais importantes, em minha opinião: a rastreabilidade, o recolhimento, desvios, inspeções, devoluções são atividades nas quais o CQ não pode estar ausente.
Cada vez mais a integração entre as áreas é fundamental para a eficiência das atividades de rotina. Destaque-se a independência entre Controle de Qualidade e Produção e com os demais departamentos, no sentido e não sofrer pressões político-administrativas.
Disposições gerais. No artigo 237, o CQ deve, entre outras ações, revisar a documentação de fabricação e embalagem. Deve-se deixar claro que o artigo não dá ao controle de qualidade a competência pela liberação de produtos ao mercado.
Neste artigo apenas são citados os itens de competência do CQ no que se refere à avaliação de produtos para fins de liberação.
A liberação de produtos ao mercado é atribuição do Sistema de Qualidade Farmacêutico (SQF) conforme disposto no art. 8º, inciso XV, pela pessoa delegada pelo Sistema de Gestão da Qualidade Farmacêutica (SGQF). Esta pessoa tem responsabilidade exclusiva neste processo.
BPL. No artigo 241, “O pessoal, instalações e equipamentos apropriados às tarefas” traduz-se por compatibilidade entre o número de pessoas com a quantidade de tarefas a serem realizadas, pois tarefas acima da capacidade de execução podem interferir na qualidade e segurança dos medicamentos.
Documentação. Nesta seção, o artigo 245 obriga a uma avaliação de tendências para os testes e controles. Não cabe mais apenas analisar e registrar as informações sobre produtos. É necessário, agora, possuir estatística sobre as tendências dos dados obtidos, com o intuito de investigar os resultados fora de tendências, realizar correções e promover melhoria contínua.
Os dados brutos, como livros e registros de laboratório, além de outras informações dos lotes, devem ser mantidos disponíveis. Então, atenção com a integridade de dados, já que os órgãos sanitários costumam solicitar os cálculos básicos dos resultados e sua rastreabilidade.
Amostragem. Nos artigos 248, 249 e 250, a amostragem deve ser representativa e o plano de amostragem, justificado, e baseado em gerenciamento de risco. De novo a estatística sendo solicitada.
Análises. Se um laboratório estiver usando método analítico, o qual não realizou a validação original, deve verificar a adequabilidade do método!
O requerido pelo artigo será a verificação de que o método está adequado ao uso pretendido.
Esta verificação da adequabilidade durante a transferência do método analítico pode ser realizada de acordo com as diretrizes do art. 9 da RDC 166/2017, sendo permitido ali:
• Estudos de validação parcial (caput do art. 9 da RDC 166/2017);
– Estudos de reprodutibilidade para laboratórios com mesmo sistema de qualidade (§1º do art. 9 da RDC 166/2017);
• Outra abordagem alternativa baseada em análise de risco (§2º do art. 9 da RDC 166/2017).
No artigo 256, os resultados dos parâmetros identificados como atributos críticos de qualidade devem ter sua curva de tendência verificada, garantindo que sejam consistentes entre si.
Explicação do P & R da ANVISA:
Os atributos críticos de qualidade podem ser referentes a materiais, matérias-primas, materiais de embalagem, intermediários, granéis, produtos acabados, a depender da fase do processo. Ressalto que não se trata de especificações, simplesmente, mas sim de identificar qual(is), dentre as especificações se encaixa como um Atributo Crítico de Qualidade.
Quaisquer cálculos devem ser examinados criticamente, sendo muito importante a conferência por uma segunda pessoa.
Vamos entrar agora no assunto das SQRs – substâncias químicas de referência. O artigo 261 estabelece que devam ser preparadas e controladas de acordo com procedimentos e sua qualificação e certificação devem ser claramente declaradas e documentadas.
É a permissão de uso das SQRC – padrão caracterizado. Resgato o artigo 14 e 15, do Capítulo III – Substâncias Químicas de Referência – RDC nº 166/2017.
Art. 14 Na validação de métodos analíticos deverá ser utilizada Substância Química de Referência Farmacopeica (SQF) oficializada pela FB, preferencialmente, ou por outros compêndios oficialmente reconhecidos pela ANVISA.
§ 1º. Permitida Substância Química de Referência Caracterizada (SQC), mediante relatório de caracterização conclusivo para o lote em estudo.
Art. 15 O relatório de caracterização, deve conter os dados obtidos a partir de técnicas aplicáveis à caracterização de cada substância química como, por exemplo, calorimetria exploratória diferencial, espectroscopia no infravermelho, espectrometria de massas, ressonância magnética nuclear, análise elementar (C, H, N), difração de raios-X, métodos cromatográficos, entre outras.
O artigo 262 §2º SQF compendiais devem ser usadas para o propósito descrito na monografia apropriada.
Conforme o P & R da ANVISA, de julho de 2019, a empresa deve comprovar através dos dados de caracterização da SQR, fornecidos pelo fabricante, que a pureza e a identidade estão estabelecidas de modo inequívoco e que não existe nenhuma característica de pureza ou de desempenho, atrelada à Substância Química de Referência Farmacopeica, que a torne indispensável ao uso citado na monografia.
Isto, para verificar a permissão do uso cruzado de padrão e monografia entre diferentes farmacopeias.
Programa de estabilidade de acompanhamento (PEA). O objetivo do PEA é confirmar se o produto obedece às especificações, sob as condições de armazenamento, durante sua vida útil. Entendo isso como Melhoria Contínua e manutenção da qualidade desenvolvida no projeto.
Artigo 273. O PEA aplica-se, principalmente, ao medicamento na embalagem em que é vendido, mas também deve ser considerada a inclusão de produtos a granel no programa.
Segundo o P&R, os estudos de estabilidade de acompanhamento existem para possibilitar uma análise dos impactos ocorridos durante a fabricação de um produto, extensivos à sua estabilidade no mercado.
Portanto, devem ser postos em estudo de estabilidade de acompanhamento, os produtos que durante sua fabricação passaram por situações não cobertas pelo conhecimento existente e que possam impactar na estabilidade.
Assim, produtos a granel que tenham excedido o holding time, correntemente validado para seu processamento, seriam um exemplo e o estudo seria realizado com o produto após sua embalagem primária e não com o granel em si.
O artigo expõe a necessidade de inclusão nos estudos de estabilidade de acompanhamento de quaisquer lotes que não obedeçam aos parâmetros de holding time validados para o granel.
Esta observação se aplica também aos intermediários armazenados por longos períodos e a estabilidade do produto reconstituído, se impactados pelas condições de armazenamento do granel. Outras situações podem demandar a inclusão de lotes adicionais no PEA, como desvios significativos durante o processo ou na embalagem nos eventuais reprocessos ou recuperações.
Porém, cabe à empresa, durante a avaliação do impacto do desvio usando robusta análise de risco, determinar se será necessária ou não a inclusão do lote em estudo de estabilidade de acompanhamento.
No P&R da ANVISA, de julho de 2019, informa-se que nenhum tipo de desvio será descartado automaticamente. A avaliação cabe à empresa, como detentora do conhecimento em relação às fontes de variação para o seu processo.
No artigo 279, o número de lotes e a frequência de testes devem fornecer dados suficientes para permitir análise de tendências. De novo a necessidade de conhecimento estatístico para fazer uma correta análise!
A frequência dos testes pode ser alterada, considerando uma relação de risco-benefício e as tendências atípicas significativas ou os resultados fora de especificação devem ser investigados. Se estes resultados podem afetar os lotes de produtos liberados para o mercado, comunicar às autoridades competentes.
Segundo o P&R, o artigo requer das empresas tão somente a notificação da(s) autoridade(s) sanitária(s) competente(s) nacional e internacionais (caso de exportação), nos casos onde sejam identificadas tendências negativas significativas ou, até mesmo, situações isoladas de qualquer (pode ser até mesmo um único resultado) resultado confirmado fora de especificação, com impacto significativo sobre a estabilidade dos produtos liberados.
No artigo 289, temos um alerta importante: se existe um possível impacto negativo nos lotes liberados ao mercado, este deve ser discutido com as autoridades competentes. A razão disso é preservar, tanto setor regulado, quanto setor regulador e tomar a melhor decisão, em conjunto.
Meu comentário sobre os estudos de estabilidades de acompanhamento é que são “ferramentas da qualidade”, muito valiosas por sinal, pois proporcionam melhoria da qualidade dos processos e produtos e não devem ser encarados como uma obrigação rotineira.
Transferência técnica de métodos analíticos. Sobre esta seção, não há nada que mereça comentário, pois são requisitos já bem debatidos e conhecidos.
No próximo artigo farei uma leitura sobre o Capítulo IX – Reclamações e Recolhimentos.
Até lá!
Jair Calixto é especialista em Boas Práticas de Fabricação do IBBPF. Visite o Canal BPF no YouTube e o Instagram.
