sexta-feira , 12 abril 2024
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Anvisa aprova upadacitinibe para o tratamento de retocolite ulcerativa moderada a grave em adultos

Upadacitinibe foi aprovado pela Anvisa para o tratamento de pacientes adultos com retocolite ulcerativa moderada a grave que tiveram resposta inadequada, perderam resposta ou foram intolerantes ao tratamento convencional ou com medicamento biológico[1].

  • A aprovação é baseada em resultados de três estudos de Fase 3: dois de indução e um de manutenção1,[2]
  • Nos ensaios clínicos, o medicamento alcançou o desfecho primário de remissão clínica (segundo uma adaptação do Escore de Mayo*) na semana 8 nos estudos de indução e na semana 52 no estudo de manutenção, bem como todos os desfechos secundários, incluindo resposta clínica e de cicatrização mucosa1,2.
  • Os resultados de segurança na retocolite ulcerativa foram em sua maior parte consistentes com o perfil de segurança de upadacitinibe, sem novos riscos importantes observados2,[3],[4],[5],[6].
  • A retocolite ulcerativa é uma doença inflamatória intestinal crônica mediada pelo sistema imunológico que pode causar um grande impacto na qualidade de vida e até levar alguns pacientes à incapacidade[7],[8],[9]. Pelo menos 6,8 milhões de pessoas em todo o mundo vivem com doenças inflamatórias intestinais, sendo a retocolite ulcerativa uma delas[10].

São Paulo, fevereiro de 2024 – A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou o medicamento upadacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com retocolite ulcerativa moderada a grave que estão com baixa resposta, sem resposta ou foram intolerantes à terapia convencional ou ao uso de algum medicamento biológico. As doses aprovadas incluem as concentrações de 45 mg (dose de indução) e de 15 e de 30mg (doses de manutenção). O medicamento é vendido no Brasil pelo nome comercial de Rinvoq®.

“Nossos anos de experiência e investimento de longo prazo em pesquisa sobre doenças inflamatórias intestinais nos proporcionaram insights valiosos sobre os desafios que pacientes com retocolite ulcerativa enfrentam, além de um profundo entendimento da necessidade contínua de opções de tratamento adicionais para ajudar aqueles que ainda sofrem”, comenta Fernando Mos, Diretor Médico da AbbVie Brasil. “A aprovação de upadacitinibe pela Anvisa para retocolite ulcerativa expande de maneira significativa nossa capacidade de ajudar pacientes que vivem com a doença e precisam de uma nova perspectiva.”

A aprovação da Anvisa é respaldada por dados de dois estudos de indução, U-ACHIEVE e U-ACCOMPLISH, além de um estudo de manutenção, o U-ACHIEVE2. Foi obtida uma estatística significativa para o desfecho primário e para todos os desfechos secundários com upadacitinibe de 45 mg nos dois estudos de indução, assim como para as doses de 15 mg e 30 mg no estudo de manutenção.

Remissão clínica

  • Durante os estudos clínicos de indução U-ACHIEVE e U-ACCOMPLISH, 26% e 33% dos pacientes tratados com a dose de 45 mg alcançaram remissão clínica na semana 8, em comparação com 5% e 4% dos pacientes que receberam placebo.2,[11],[12]
  • Durante o estudo clínico de manutenção U-ACHIEVE, 42% e 52% dos pacientes tratados com as doses de 15 mg e de 30 mg, respectivamente, alcançaram remissão clínica na semana 52, em comparação com 12% dos pacientes que receberam placebo.2,[13]
  • 57% e 68% dos pacientes que receberam as doses de 15 mg e de 30 mg, respectivamente, alcançaram remissão sem corticosteroides, definida como remissão clínica (segundo uma adaptação do Escore de Mayo*) e sem corticosteroides a partir de 90 dias imediatamente antes da semana 52 entre os pacientes que alcançaram remissão clínica no final do tratamento de indução, em comparação com 22% dos pacientes que receberam placebo.2,13

Desfechos secundários

Os estudos U-ACHIEVE e U-ACCOMPLISH também avaliaram desfechos secundários de resposta clínica*, melhora endoscópica (sub-score endoscópico </=1) e cicatrização da mucosa (sub-escore endoscópico igual a 0 e Geboes < 2), com os seguintes achados:

Resposta ClínicaMelhora EndoscópicaCicatrização da Mucosa
73% e 74% dos pacientes tratados com a dose de 45 mg alcançaram resposta clínica (segundo uma adaptação do Escore de Mayo*) na semana 8 em comparação com 27 e 25% dos pacientes que receberam placebo durante os estudos clínicos de indução U-ACHIEVE e U-ACCOMPLISH, respectivamente. 1,2,11,12,[14]Em ambos os estudos clínicos, uma proporção significativamente maior de pacientes obteve resposta clínica conforme a adaptação do Escore de Mayo parcial (resposta sintomática) já na semana 2 (U-ACHIEVE: 60% vs 27% e U-ACCOMPLISH: 63% vs 26%).1,2,11,12,14A melhora endoscópica foi observada em 36% e 44% dos pacientes tratados com a dose de 45 mg nos estudos U-ACHIEVE e U-ACCOMPLISH, respectivamente, na semana 8, em comparação com 7% e 8% dos pacientes, respectivamente, que receberam placebo.1,2Durante o estudo de manutenção na semana 52, a melhora endoscópica foi observada em 49% e 62% dos pacientes tratados com upadacitinibe 15 mg e 30 mg, respectivamente, em comparação com 14% que receberam placebo.1,2,13Na semana 8 (período de indução), a cicatrização da mucosa foi de 11% para os pacientes tratados com a dose de 15 mg e de 13% para os tratados com a dose de 30 mg, em comparação com 1% e 2% dos pacientes tratados com placebo25.Na semana 52 (manutenção), a cicatrização da mucosa foi de 18,8% para os pacientes que receberam upadacitinibe 15mg e 22,6% para os pacientes que receberam a dose de 30mg25.

“Pacientes com retocolite ulcerativa vivem com sintomas imprevisíveis, muitas vezes dolorosos, que impactam significativamente a qualidade de vida deles, incluindo impactos emocionais, sociais e econômicos”, comenta Fernando Mos. “Upadacitinibe demonstrou a capacidade de ajudar pacientes a experimentar melhorias nos parâmetros da doença, como remissão clínica durável e cicatrização da mucosa na semana oito da terapia de indução e na semana 52 da terapia de manutenção. Esses resultados representam uma possibilidade para pacientes que continuam a apresentar a doença ativa, apesar do tratamento com terapia convencional ou biológica.”

*Escore de Mayo é um sistema de pontuação usado para avaliar a gravidade da retocolite ulcerativa e a resposta dos pacientes ao tratamento. No escore de Mayo adaptado a avaliação global do médico, não é incluida na pontuação. Define-se resposta clínica por pontuação de Mayo adaptada: diminuição na pontuação de Mayo adaptada ≥2 pontos e ≥30% do Baseline, e uma diminuição no Subescore de Sangramento Retal (RBS-Rectal Bleeding Subscore) de ≥1 ponto ou um RBS absoluto de ≤1; e remissão clínica por escore de Mayo adaptado: escore de Mayo adaptado ≤2, com Subescore de frequencia evacuatória (SFS-Stool Frequency Subscore) ≤1 e não maior que Baseline, RBS de 0 e subescore endoscópico ≤1 sem friabilidade.

Sobre os Estudos de Indução U-ACHIEVE e U-ACCOMPLISH e Manutenção U-ACHIEVE2,6,[15],[16]

Os três estudos de Fase 3 são estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo para avaliar a eficácia e segurança do uso de upadacitinibe 45 mg uma vez ao dia como terapia de indução, e as doses de 15 mg e 30 mg uma vez ao dia como terapia de manutenção em pacientes com retocolite ulcerativa moderada a grave. Os resultados desses estudos foram publicados na revista The Lancet, em maio de 2022. Mais informações podem ser encontradas em http://www.clinicaltrials.gov (NCT03006068, NCT03653026, NCT02819635).

Sobre RINVOQ® (upadacitinibe)

Descoberto e desenvolvido por cientistas da AbbVie, upadacitinibe é um inibidor seletivo e reversível de JAK que está sendo estudado em várias doenças inflamatórias mediadas pelo sistema imunológico.1,2,3-6,[17],[18]Em ensaios celulares humanos, o medicamento inibe preferencialmente a sinalização por JAK1 ou JAK1/3 com seletividade funcional sobre receptores de citocinas que sinalizam via pares de JAK2.1

Além da aprovação para retocolite ulcerativa, no Brasil, RINVOQ® está aprovado para o tratamento de artrite reumatoide, dermatite atópica, artrite psoriásica, espondiloartrite axial radiográfica e espondiloartrite axial não radiográfica23. E adicionalmente, encontra-se em estudos clínicos para doença de Crohn, arterite de células gigantes, arterite de Takayasu, lupus, vitiligo, artrite idiopática juvenil e alopecia aerata.18,19,20,21,22,24

[1] Abbvie, Ltd. RINVOQ (upadacitinib) [summary of product characteristics]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rinvoq-epar-product-information_en.pdf Acesso em 19 de janeiro de 2024.

[2] Danese S, Vermeire S, Zhou W, et al. Upadacitinib as induction and maintenance therapy for moderately to severely active ulcerative colitis: results from three phase 3, multicentre, double-blind, randomised trials. The Lancet. 2022;399(10341):2113- 2128. doi:10.1016/S0140-6736(22)00581-5

[3] Mease PJ, Lertratanakul A, Anderson JK, et al. Upadacitinib for psoriatic arthritis refractory to biologics: SELECT-PsA 2. Annals of the Rheumatic Diseases. 2021;80(3):312-320. doi:10.1136/annrheumdis-2020-218870

[4] Guttman-Yassky E, Teixeira HD, Simpson EL, et al. Once-daily upadacitinib versus placebo in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate double-blind, randomised controlled phase 3 trials. The Lancet. 2021;397(10290):2151-2168. doi:10.1016/S0140-6736(21)00588-2

[5] van der Heijde D, Song IH, Pangan AL, et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;394(10214):2108- 2117. doi:10.1016/S0140-6736(19)32534-6

[6] A Study to Evaluate the Long-Term Safety and Efficacy of Upadacitinib (ABT-494) in Participants with Ulcerative Colitis (UC). Clinicaltrials.gov; 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03006068 Acesso em 19 de janeiro de 2024.

[7] Gajendran M, Loganathan P, Jimenez G, et al. A comprehensive review and update on ulcerative colitis. Dis Mon. 2019;65(12):100851. doi:10.1016/j.disamonth.2019.02.004

[8] Crohn’s & Colitis Foundation. The facts about inflammatory bowel diseases. Crohn’s & Colitis Foundation. Published November 2014. https://www.crohnscolitisfoundation.org/sites/default/files/2019-02/Updated%20IBD%20Factbook.pdf Acesso em 19 de janeiro de 2024.

[9] Mehta F. Report: economic implications of inflammatory bowel disease and its management. Am J Manag Care. 2016;22(3 Suppl):s51-60.

[10] Alatab S, Sepanlou SG, Ikuta K, et al. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(1):17-30. doi:10.1016/S2468-1253(19)30333-4

[11] Second phase 3 induction study confirms upadacitinib (RINVOQTM) improved clinical, endoscopic and histologic outcomes in ulcerative colitis patients. AbbVie News Center. Published February 22, 2021. https://news.abbvie.com/news/press-releases/second-phase-3-induction-study-confirms-upadacitinib-rinvoq-improved-clinical-endoscopic-and-histologic-outcomes-in-ulcerative-colitis-patients.htm

[12] RINVOQ® (upadacitinib) receives FDA approval for the treatment of adults with moderately to severely active ulcerative colitis. AbbVie News Center. Published March 16, 2022. Accessed April 7, 2022. https://news.abbvie.com/news/press-releases/rinvoq-upadacitinib-receives-fda-approval-for-treatment-adults-with-moderately-to-severely-active-ulcerative-colitis.htm

[13] Upadacitinib (RINVOQ®) met the primary and all secondary endpoints in the 52-week phase 3 maintenance study in ulcerative colitis patients. AbbVie News Center. Published June 29, 2021. https://news.abbvie.com/news/press-releases/upadacitinib-rinvoq-met-primary-and-all-secondary-endpoints-in-52-week-phase-3-maintenance-study-in-ulcerative-colitis-patients.htm

[14] Upadacitinib (RINVOQTM) meets primary and all ranked secondary endpoints in first phase 3 induction study in ulcerative colitis. AbbVie News Center. Published December 9, 2020. https://news.abbvie.com/alert-topics/immunology/upadacitinib-rinvoq-meets-primary-and-all-ranked-secondary-endpoints-in-first-phase-3-induction-study-in-ulcerative-colitis.htm

[15] A Study of the Efficacy and Safety of Upadacitinib (ABT-494) in Participants with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. clinicaltrials.gov; 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03653026

[16] A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Upadacitinib (ABT-494) for Induction and Maintenance Therapy in Participants with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis (UC). clinicaltrials.gov; 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02819635

[17] AbbVie. A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Upadacitinib in Subjects with Takayasu Arteritis (TAK) (SELECT-TAK). clinicaltrials.gov; 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04161898

[18] SELECT-SLE: A Phase 3 Program to Evaluate the Safety and Efficacy of Upadacitinib in Subjects With Moderately to Severely Active SLE. NCT05843643 https://clinicaltrials.gov/study/NCT05843643?intr=Upadacitinib&term=lupus&rank=1 Acessado em 11 de outubro de 2032

19 A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Dose-Ranging Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Upadacitinib in Subjects With Non-Segmental Vitiligo. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04927975?intr=Upadacitinib&term=Vitiligo&rank=1 acessado em 11 de outubro de 2023

20 A Multicenter, Randomized Open-Label Study to Assess the Efficacy, Safety, and Pharmacokinetics of Upadacitinib With a Tocilizumab Reference Arm in Subjects From 1 Year to Less Than 18 Years Old With Active Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05609630?intr=Upadacitinib&term=Juvenile%20Idiopathic%20Arthritis&rank=1 – acessado em 11 de outubro de 2023

[18] A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Upadacitinib in Participants with Giant Cell Arteritis. clinicaltrials.gov; 2022. Accessed May 19, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03725202

[18] A Maintenance and Long-Term Extension Study of the Efficacy and Safety of Upadacitinib (ABT-494) in Participants with Crohn’s Disease Who Completed the Studies M14-431 or M14-433. clinicaltrials.gov; 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03345823

23 – Bula de Rinvoq – Disponível em https://www.abbvie.com.br/content/dam/abbvie-dotcom/br/documents/Paciente_ANVISA_RINVOQAD.pdf. Acessado em 10 de outubro de 2023.

24. A Phase 3 Randomized, Placebo-controlled, Double-blind Program to Evaluate Efficacy and Safety of Upadacitinib in Adult and Adolescent Subjects With Severe Alopecia Areata. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06012240?intr=Upadacitinib&term=Alopecia%20Areata&rank=1 – acessado em 11 de outubro de 2023

25. Vermeire S, Danese S, Zhou W, ét al. Efficacy and safety of upadacitinib maintenance therapy for moderately to severely active ulcerative colitis in patients responding to 8 week induction therapy (U-ACHIEVE Maintenance): overall results from the randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 maintenance study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Nov;8(11):976-989. doi: 10.1016/S2468-1253(23)00208-X. Epub 2023 Sep 9. Erratum in: Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Nov;8(11):e8.

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