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Preditas por aprendizado de máquina, as moléculas inibiram por ensaios computacionais a ação da enzima 3CLpro, que é essencial para o ciclo de vida do SARS-CoV-2. Trata-se de um alvo diferente de outros estudos, que costumam focar na proteína Spike.
Por meio de uma técnica chamada de reposicionamento de fármacos, pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) encontraram sete possíveis medicamentos para inibir a replicação do coronavírus. Os fármacos já são aprovados pela FDA (Food and Drug Administration), o que facilitaria o avanço para testes clínicos caso sua eficácia seja comprovada in vitro. O trabalho foi publicado na revista científica Journal of Biomolecular Structure and Dynamics no mês de agosto.
Utilizando aprendizado de máquina, os cientistas testaram mais de 11 mil moléculas e selecionaram aquelas que obtiveram maior afinidade com a enzima 3-chemotrypsin-like protease (3CLpro), alvo do estudo, e que registraram maior estabilidade dentro do sítio ativo (região onde ocorre reação química) desta proteína. A 3CLpro é a principal protease do SARS-CoV-2 e é essencial para que o vírus consiga se replicar.
“Essas predições computacionais que fizemos elegeram sete moléculas que podem ser promissoras em testes em células. Se funcionarem in vitro, podemos vê-las sendo testadas em humanos. A vantagem de testar remédios que já existem no mercado é que os efeitos de toxicidade e efeitos colaterais já são amplamente conhecidos”, destaca a professora Cristiane Guzzo, coordenadora do estudo. “Por isso, após validação em ensaios in vitro, seria possível fazer testes clínicos em pacientes com COVID-19″, complementa.
A descoberta também pode ser importante para estabelecer os critérios e propriedades que algum medicamento deve ter para inibir a enzima 3CLpro. “Nós vimos que os melhores compostos são aqueles que interagem favoravelmente com cinco resíduos específicos de aminoácidos da enzima. Portanto, esses resíduos podem ser usados para descobrir outros inibidores”, explica o pós-doutorando Anacleto Silva de Souza, primeiro autor da pesquisa.
Atuação da enzima
A enzima 3CLpro do coronavírus é uma protease responsável por quebrar uma cadeia de proteínas virais (poliproteína) em suas subunidades funcionais, e permitir a replicação viral e a montagem de novas partículas virais que infectarão outras células. A hipótese é que, ao inibir a 3CLpro, ela não consiga exercer a sua função e o vírus deixe de se replicar e proliferar, diminuindo a dose viral e a gravidade da doença.
Trata-se de um alvo diferente de outros estudos, que costumam focar na proteína Spike, que fica na superfície do vírus e é responsável pela interação do vírus com a célula receptora, permitindo então o início do processo de infeção viral. “Escolhemos a 3CLpro porque já havia uma quantidade considerável de informação sobre ela, em razão de mais de 15 anos de pesquisa com a 3CLpro do SARS-CoV, referente a epidemia de 2002-2003”, detalha Guzzo.
Metodologia
Para simular a interação dos medicamentos com a protease, os pesquisadores elaboraram três modelos matemáticos, utilizando redes neurais artificiais e dois modelos de regressão. Esses modelos quantitativos, conhecidos como QSAR, tiveram como base informações da literatura sobre moléculas que já eram conhecidas por terem propriedades inibitórias contra a enzima 3CLpro.
Com os modelos de QSAR, foi feita uma predição de afinidade de 11 mil moléculas, utilizando a base de dados Drugbank. Com base nos resultados computacionais, 2.500 moléculas foram descartadas por terem baixa afinidade a enzima. Dos 8.500 compostos que seguiram, foram selecionadas 14 moléculas com propriedades farmacológicas diferentes (fármacos para tratamento de enxaqueca, doenças respiratórias, ação antimicrobiana e produtos naturais) para simulação computacional entre estes fármacos e a enzima.
“Para inibir a enzima, não basta só alta afinidade predita, é preciso que a molécula consiga se manter ligada a ela. Se não, a função da enzima é reativada. Então simulamos como essas 14 moléculas se comportariam dentro do sítio ativo da 3CLpro. Realizamos uma docagem seguida por dinâmica molecular para verificar se o composto fica estável dentro da enzima, e aí sobraram sete candidatos”, explicam os pesquisadores.
Os cientistas agora trabalharão para confirmar essas predições em experimentos bioquímicos, por meio de clonagens da 3CLpro. Caso a descoberta seja validada, a expectativa é estabelecer parcerias com outros laboratórios do Instituto para testar os fármacos in vitro.
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