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Por Jamila Delfraro*
Você já possui conhecimento de todos os impactos da internalização do Anexo 1 aqui no Brasil?
Muitos profissionais da indústria farmacêutica brasileira ainda tratam a revisão do Anexo 1 do PIC/S como “mais um documento europeu”. Porém, com a crescente harmonização regulatória da Anvisa e a internalização progressiva dos requisitos de Boas Práticas de Fabricação (BPF) para produtos estéreis, essa visão está mudando rapidamente. A pergunta que fica é: sua empresa já está preparada para os novos desafios de validação de limpeza, especialmente quando o assunto é a ausência comprovada de resíduos em áreas de Grau A e em sistemas de barreira como isoladores e RABS?
A revisão do Anexo 1 (PE 009-17, vigente desde 25 de agosto de 2023) trouxe avanços significativos que impactam diretamente a forma como validamos processos de limpeza e descontaminação. Este artigo destaca as principais novidades, com foco especial na remoção validada de resíduos de agentes de limpeza, desinfetantes e esporicidas — um tema que está ganhando destaque nas inspeções e que exige atenção imediata das indústrias brasileiras.
1. O que mudou de fato no Anexo 1 em relação à validação de limpeza?
A grande inovação está na abordagem integrada e baseada em risco. O documento exige que toda a estratégia de controle de contaminação (CCS – Contamination Control Strategy) considere a limpeza e a bio-descontaminação como elementos interdependentes, especialmente em tecnologias de barreira que protegem a zona crítica de Grau A.
O parágrafo 4.22 é o coração dessa mudança:
“Decontamination methods (cleaning and bio-decontamination, and where applicable inactivation for biological materials) should be appropriately defined and controlled. The cleaning process prior to the biodecontamination step is essential; any residues that remain may inhibit the effectiveness of the decontamination process. Evidence should also be available to demonstrate that the cleaning and biodecontamination agents used do not have adverse impact on the product produced within the RABS or isolator.”
O que isso significa na prática?
• A limpeza antes da bio-descontaminação deixou de ser apenas uma etapa preparatória. Agora é um requisito crítico: resíduos remanescentes podem comprometer a eficácia do agente esporicida (como o peróxido de hidrogênio vaporizado).
• É obrigatório apresentar evidências validadas de que os agentes utilizados não impactam negativamente o produto. Isso inclui a demonstração analítica da remoção efetiva de resíduos de agentes de limpeza e desinfetantes das superfícies de contato direto e indireto com o produto.
• Nos isoladores (subitem I do 4.22): a bio-descontaminação deve ser automatizada, validada e controlada. Os dados de validação precisam comprovar que os resíduos do agente esporicida, ao f inal do ciclo, estão abaixo de níveis que possam afetar a qualidade ou estabilidade do produto. Devem existir controles de rotina (tempo de aeração, sensores de concentração etc.).
• Nos RABS (subitem II): a aplicação do agente esporicida deve ser validada e demonstrar cobertura robusta de todas as superfícies internas.
Complementando, o parágrafo 5.5 reforça:
“The cleaning process should be validated to be able to: I. remove any residue or debris that would detrimentally impact the effectiveness of the disinfecting agent used, II. minimize chemical, microbial and particulate contamination of the product during the process and prior to disinfection.”
Em resumo: não basta o equipamento estar “visualmente limpo”. É necessário comprovar, com dados científicos e analíticos, que os resíduos foram removidos a ponto de não interferirem na desinfecção nem no produto final — especialmente em ambientes de Grau A protegidos por isoladores.
2. Outras diretrizes importantes do Anexo 1 sobre validação de limpeza
• O programa de desinfecção (4.33–4.34) exige limpeza prévia para remover contaminação de superfície e que os programas de limpeza removam efetivamente resíduos de desinfetantes.
• Toda a estratégia deve estar integrada à CCS da empresa, com avaliação de riscos, piores casos e justificativas científicas.
• A validação segue os princípios do Anexo 15, com limites baseados em HBEL/PDE (PI 046 do PIC/S), mas o Anexo 1 adiciona a camada específica para ambientes estéreis e tecnologias de barreira.
• Monitoramento contínuo, requalificação baseada em risco e change control rigoroso são esperados.
3. Impactos práticos para a indústria brasileira
Com a Anvisa cada vez mais alinhada aos padrões internacionais do PIC/S, inspeções tendem a cobrar com mais rigor:
• Dados de validação que comprovem a remoção de resíduos em isoladores e RABS;
• Evidência de que o ciclo de bio-descontaminação não deixa resíduos prejudiciais ao produto;
• Integração clara desses controles na CCS.
Empresas que ainda baseiam sua validação de limpeza predominantemente em inspeção visual precisarão evoluir rapidamente para métodos analíticos e estudos de remoção de resíduos.
Sua empresa já está pronta para este novo desafio?
A resposta a essa pergunta definirá quem estará à frente e quem ficará para trás nos próximos anos. Os requisitos do Anexo 1 não são apenas mais papelada — eles representam uma mudança de paradigma na forma como garantimos a qualidade e a segurança de produtos estéreis no Brasil.
Felizmente, você não precisa enfrentar esse desafio sozinho. A ISPE possui o Comitê Anexo 1, um fórum técnico de alto nível onde esses temas são debatidos em profundidade. O comitê reúne profissionais com expertise técnica, representantes da indústria regulada e a participação ativa de reguladores da Anvisa. É um espaço privilegiado para discutir interpretações, compartilhar boas práticas, antecipar expectativas de inspeção e construir soluções conjuntas para os desafios da internalização do Anexo 1 no Brasil.
Se você atua na área de Validação, Garantia da Qualidade, Engenharia ou Produção de produtos estéreis, esta é uma excelente oportunidade de se atualizar, trocar experiências e contribuir ativamente para a evolução do setor.
Quer fazer parte do Comitê Anexo 1 da ISPE? Entre em contato com a ISPE Brasil ou acesse o site da associação para conhecer os critérios de participação e se inscrever. Sua experiência e visão são importantes para construirmos, juntos, uma indústria farmacêutica brasileira cada vez mais robusta e alinhada às melhores práticas internacionais.
Referências
• PIC/S PE 009-17 (Annexes) – Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products (25 August 2023), parágrafos 4.22 e 5.5.
• Anexo 15 do PIC/S – Qualification and Validation.
• PI 046-1 PIC/S – Guideline on setting health based exposure limits.
• Interpretações regulatórias (ex.: Swissmedic Technical Interpretation of GMP Annex 1 2022).
*Jamila Delfraro – Líder do Comitê Anexo 1 da ISPE Brasil e Integrante do Comitê de Validações da ISPE Brasil
